Фумарилацетоацетат гидролаза

Фумарилацетоацетат гидролаза

Что такое Тирозинемия —

Тирозинемия – заболевание, характеризующееся нехваткой ферментов тирозинаминотрансферазы, 4-гидрокси- фенилпируватдиоксигеназы или фумарилацетоацетатгидролазы в организме.

Но только при нехватке в организме тирозинаминотрансферазы (что означает тирозинемию типа II) клиника болезни зависит от высокого уров­ня тирозина. Роль в патогенезе заболевания излишнего количество тирозина приу слови нехватки двух других ферментов остается на сегодня неизвестной. Недостаточность других ферментов обмена тирозина сказывается лишь в незначительной мере на уровне тирозина крови.

Приобретенную тирозинемию фиксируют при цинге (поскольку витамин С представляет собой кофермент 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы), тяжелой печеночной недостаточности, а также при тиреотоксикозе у человека. Тирозине­мия типа I наследуется людьми, она относится к аутосомно-рецессивным болезням. Ген фумарилацетоацетатгидроксилазы, который имеет отношение к развитию заболевания, имеет около 30 мутаций.

Тирозинемия бывает трех типов. Первый тип наиболее часто встречается среди скандинавов и французо-канадцев. Есть возможности пренатальной диагностики – определяют в амниотической жидкости сукцинилацетон, исследуют активность фермента в биоптатах ворсин хориона. В некоторых случаях делают прямой анализ гена.

Что провоцирует / Причины Тирозинемии:

Тирозинемия типа I

Данное заболевание первого типа вызвано недостаточ­ностью фумарилацетоацетатгидролазы, при этом в сы­воротке крови незначительно повышен тирозин. Эти изменения приводят к тяжелым поражениям печени, почек, центральной нервной системы человека. Исследователи предполагают, что это возникает по причине накопления в организме промежуточных продуктов обмена тирозина, особенно сукцинилацетона.

Патогенез (что происходит?) во время Тирозинемии:

Патофизиология

Последним ферментом в катаболизме тирозина является фумарилацетоацетат гидролаза. Он гидролизирует к фумаровой, янтарной и ацетоуксусной кислотам фумарилацетоацетат. Последний накапливается в клетках проксимального почечного канальца и гепатоцитах, из-за чего возникает окислительный стресс, повреждаются ДНК. Следствие является гибель клеток и неправильная экспрессия гена, что меняет значимые метаболические процессы: глюконеогенез и синтез белка. Увеличение уровня фумарилацетоацетатив подавляет предыдущие стадии катаболизма тирозина, потому последний накапливается в организме человека. Тирозин не имеет токсичных свойств, которые влияли бы на почки или на печень, тем не менее он провоцируют нервные и дерматологические нарушения.

Симптомы Тирозинемии:

Тирозинемия типа I

Симптомы удалось выявить путем наблюдения за заболевшими детьми в канадских семьях французско­го происхождения. У них заболевание проявляется ярче, чем у детей других национальностей. Клинические проявления можно выявить, только когда ребенку исполнится минимум 2 недели, чаще всего – в возрасте 1 года. При раннем проявлении тирозинемии прогноз хуже, чем при более позднем.

Если у ребенка проявились симптомы в возрасте до 2 месяцев, то на протяжении года у него шанс умереть составляют 60%. Если клиника проявилась после 6 месяцев, то летальность составляет только 4%.

Симптомы тирозинемии связаны, прежде всего, с поражением печени, почек и периферических нервов. Заболевание стартует с печеночного криза во время интеркуррентных заболеваний, при которых в организме усиленно распадается боелок. Температура тела в большинстве случаев повышена. Среди ярких симптомов называют:

  • раздражительность
  • рвоту (в некоторых случаях кровавую)
  • гематурию
  • мелену
  • желтуху
  • гепатомегалию
  • гипоглике­мию
  • повышение активности трансаминаз в сыворотке

От малыша может ощущаться запах вареной капусты по причине накопления метаболитов метионина в его организме. Криз тирозинемии чаще всего проходит спонтанно, в части случаев происходит развитие печеночной недостаточности, завершающейся смертельным исходом. Между кризами чаще всего фиксируют задержку в развитии, фиксируют нарушения свертывания крови и гепатомегалию.

При достижении ребенком двух лет у него развивается рак печени и цирроз. Карцинома печени при тирозинемии бывает в 37 случаях из 100. Почти у 40 % больных детей с тирозинемией были замечены при­ступы периферической невропатии, похожие на приступы при острой порфирии. Они могут быть спровоцированы легкими инфекционными заболевани­ями, при них фиксируют повышенный тонус мышц, сильная боль в мышцах, выгибание шеи и туловищи из-за гипертонуса, паралитическую непроходимость кишечника и рвоту.

В выше описанном состоянии ребенок может наносить травмы сам себе. В 30% приступов есть паралич мышц и выраженная мышечная слабость. Это может стать причиной дыхательной недостаточности и, как следствие, смертельного исхода. Длительность приступов – от 1 до 7 суток. В эти периоды еще больше растет повышенный и до приступа уровень 5-аминолевулиновой кислоты в моче. Но определению этого соединения в мо­че не придают большого диагностического и прогностического значения.

Патология почек при тирозинемии проявляется похоже с синдромом Фанкони:

  • гиперфосфатурия
  • метаболический ацидоз
  • витамин Д-резистентный рахит
  • гипофосфатемия

УЗИ позволяет выявить нефромегалию и нефрокальциноз в почках. Может быть и гипертрофическая форма кардиомиопатии.

Тирозинемия типа II

Это заболевание принадлежит к аутосомно-рецессивным. Проявляется оно эрозиями роговицы (напоминающими герпес), зонами гиперкератоза на стопах и ладонях, задержкой психического развития. Раньше изменений на коже появляются боль и покраснение глаз, слезоточение и боязнь света. В первые месяцы жизни ребенка появляются повреждения роговицы. Они имеют связь, предположительно, с отложением ти­розина.

Читайте также:  Индукция наркоза

Кожные симптомы тирозинемии 2 типа проявляются в болезненных очагах гиперкератоза на стопах (без зуда), кончиках пальцев и ладошках, особенно в области возвышения большого пальца. Меньше, чем у половины больных детей, наблюдают умственную отсталость, при которой ребенок наносит себе повреждения.

Тирозинемия типа III

В клинической практике зафиксировано всего 4 случая тирозинемии типа 3. Во всех 4-х случаях были замечены определенные неврологические симптомы, но нельзя сказать, что клиника заболевания была идентичной. Не была подтверждена связь симптомов с недостаточностью 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. Заболевание начиналось в возрасте 1-17 месяцев, проявлялось, в основном, задержкой развития, приступами атаксии, судорогами, неосторожным поведением. Не были зафиксированы нарушения функций печени и почек.

Диагностика Тирозинемии:

Тирозинемия типа I

Лабораторные методы исследования позволяют выявить резкое повышение активности билиру­бина, нормоцитарную анемию, повышение активности трансаминаз и а-фетопротеина крови. О повреждении печени еще во внутриутробном периоде говорит повышенное содержание а-фетопротеина в крови пупови­ны.

Уровень факторов свер­тывания в крови в значительной части случаев ниже нормы. В сыворотке крови умеренно повышено со­держание тирозина и других аминокислот, особен­но метионина. Это объясняют вторичным угнетением активности метионинаденозилтрансферазы.

Также анализ крови выявляет:

  • гипофосфатемию
  • гиперфосфатурию
  • аминоацидурию

Рост выведения с мочой 5-аминолевулиновой кислоты объясняется некоторыми исследователями ингибирующим действием сукцинилацетона на активность 5-аминолевулинатгидратазы. Для диагностики имеет значение присутствие в крови и моче сукцинилацетоуксусной кислоты и сукцинилацетона. Гистологическая картина печени аналогична таковой при неспецифическом циррозе и хроническом гепатите у ребенка. Также фиксируют гиперплазию островковых клеток поджелу­дочной железы.

Для диагностики тирозинемии важно определение определе­ния активности фумарилацетоацетаттидроксилазы в эритроцитах, лимфоцитах, биоптатах печени. Насколько тяжело будет проявляться заболевание, зависит, как правило, от остаточной активности этого фермента.

Тирозинемию типа 1 у детей дифференцируют с печеночной недостаточностью и гепатитом, которые могут быть связаны с такими факторами:

  • наследственная непереносимость фруктозы
  • галактоземия
  • атрезия желчных путей
  • неонатальный гемохроматоз
  • гигантоклеточный ге­патит

Тирозинемия типа II

Важна лабораторная диагностика, которая выявляет выраженную гипертирозинемию (20-50 мг%) и тирозинурию. Функции печени и почек в норме, а также в норме концентрация других аминокислот в сыворотке.

Тирозинемия типа III

Для диагностики нужно выявить повышение тирозина плазмы (350- 700 мкМ), наличие 4-гидроксифенилпирувата и его метаболитов в моче (4-гидроксифенилмолочной и 4гидроксифенилуксусной кислоты) и низ­кую активность 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы в биоптатах печени.

Лечение Тирозинемии:

Тирозинемия типа I

В части случаев эффективна диета без тирозина и фенилалани­на. Но всё же в большинстве случаев болезнь продолжает развиваться. Эффективен ингибитор 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, который вводят, параллельно проводя диетотерапию. У больных тирозинемией, получающих это соединение, отсутствуют печеночные и неврологические кризы. Но возможность предотвращения рака печени при его длительном применении нуждается в дальнейшем подтверждении.

Точно не установлено, позволяет ли введение химического препарата улучшить результаты пересадки печени или отложить ее проведение.

Тирозинемия типа II

Для лечения важно исключить из рациона продукты с тирозином, чтобы нормализовать биохимические показатели, при этом повреждения кожи проходят быстро. Ребенка важно как модно раньше перевести на такую диету, чтобы совершить профилактику умственной осталости.

Тирозинемия типа III

Из рациона исключают фени­лаланин и тирозин, добавляют определенные дозы витамина С, что способствует значительному снижению уровня тирозина. При этом неврологические проявления заболевания остаются теми же, что и до начала лечения. Точно не известно, как наследуется эта патология.

Профилактика Тирозинемии:

Специфических мер профилактики на сегодняшний день не существует.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Тирозинемия:

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Тирозинемии, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Euro lab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, изучат внешние признаки и помогут определить болезнь по симптомам, проконсультируют Вас и окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом. Клиника Euro lab открыта для Вас круглосуточно.

Как обратиться в клинику:
Телефон нашей клиники в Киеве: (+38 044) 206-20-00 (многоканальный). Секретарь клиники подберет Вам удобный день и час визита к врачу. Наши координаты и схема проезда указаны здесь. Посмотрите детальнее о всех услугах клиники на ее персональной странице.

Читайте также:  Питание при проведении химиотерапии

Если Вами ранее были выполнены какие-либо исследования, обязательно возьмите их результаты на консультацию к врачу. Если исследования выполнены не были, мы сделаем все необходимое в нашей клинике или у наших коллег в других клиниках.

У Вас ? Необходимо очень тщательно подходить к состоянию Вашего здоровья в целом. Люди уделяют недостаточно внимания симптомам заболеваний и не осознают, что эти болезни могут быть жизненно опасными. Есть много болезней, которые по началу никак не проявляют себя в нашем организме, но в итоге оказывается, что, к сожалению, их уже лечить слишком поздно. Каждое заболевание имеет свои определенные признаки, характерные внешние проявления – так называемые симптомы болезни. Определение симптомов – первый шаг в диагностике заболеваний в целом. Для этого просто необходимо по несколько раз в год проходить обследование у врача, чтобы не только предотвратить страшную болезнь, но и поддерживать здоровый дух в теле и организме в целом.

Если Вы хотите задать вопрос врачу – воспользуйтесь разделом онлайн консультации, возможно Вы найдете там ответы на свои вопросы и прочитаете советы по уходу за собой. Если Вас интересуют отзывы о клиниках и врачах – попробуйте найти нужную Вам информацию в разделе Вся медицина. Также зарегистрируйтесь на медицинском портале Euro lab, чтобы быть постоянно в курсе последних новостей и обновлений информации на сайте, которые будут автоматически высылаться Вам на почту.

Тирозинемия – это заболевание, возникающиее вследствии дефекта обмена веществ. Как правило заболевание является врожденным, при котором организм не способен эффективно расщеплять аминокислоту тирозин. Основными симптомами этой болезни являются поражение печени, почек, ментальные нарушения. При отсутствии лечения тирозинемия имеет летальный исход. Есть три типа тирозинемии, каждый из которых имеет характерные симптомы и вызваны дефицитом различных ферментов:

  • тирозинемия I типа;
  • тирозинемия II типа;
  • тирозинемия III типа.

Тирозинемия I типа, также известная как гепаторенальная тирозинемия, является наиболее тяжелой формойтирозинемии. Это заболевание вызвано дефицитом фермента фумарилацетоацетат гидролазы (КФ (шифр классификации фермента) 3.7.1.2). Тирозинемия I типа наследуется за аутосомно-рецессивным типом. По всему миру, это заболевание поражает примерно 1 человека из 100000. Тирозинемия I типа обычно проявляется в детстве в виде отклонений физического развития и гепатомегалии. Первичными признаками заболевания является прогрессирующая дисфункция печени и почек. Заболевания печени вызывает цирроз, конъюгированую гипербилирубинемию, повышение альфа-фетопротеина, гипогликемию и нарушения коагуляции. Что, в свою очередь, может быть причиной появления желтухи, асцита и кровоизлияний. Существует, также, повышеный риск возникновения гепатоцеллюлярной карциномы (наиболее распространенная опухоль печени). Почечная дисфункция представлена синдромом Фанкони: почечным тубулярным ацидозом, гипофосфатемией и аминоацидурией. Также возможны такие проявления болезни как кардиомиопатия, неврологические и дерматологические нарушения. Основным препаратом для лечения тирозинемии I типа является нитизинон (орфадин). Нитизинон – это препарат, который подавляет фермент 4-гідроксифенілпіруватдиоксигеназу, второй фермент в цепи деградации тирозина.

Российский опыт в диагностике, лечении и наблюдении пациентов с тирозинемий накоплен в отделении наследственных заболеваний Научного центра здоровья детей (г.Москва) http://www.nczd.ru. Российским экспертом по тирозинемии является врач, ведущий сотрудник этого центра – Полякова Светлана Игоревна

Тирозинемия II типа (также известная как “глазокожная тирозинемия“, или “синдром Ричнера-Хангарта“) является аутосомно-рецессивным заболеванием, которое начинает развиваться в возрасте от 2 до 4 лет, когда в области акупунктурных точек (ладоней и ступни) появляются болезненные мозоли.

Симптомы часто появляются в раннем детстве и включают чрезмерную слезоточивость, ненормальную чувствительность к свету (светобоязнь), боль и покраснение глаз, и болезненные повреждения кожи на ладонях и ступнях. Около половины людей со II типом тирозинемии страдают выраженными ментальными нарушениями.

Тирозинемия III типа – это редкое заболевание, обусловленное дефицитом фермента 4-гидрокси фенил пируватдиоксигенази кодируемый геном HPD.

Этот фермент в большом количестве находится в печени, а в меньших количествах встречается в почках. Это один из серии ферментов, необходимых для расщепления тирозина. 4гидроксифенилпируватдиоксигеназа превращает побочные продукты тирозина, а именно: 4-гидроксифенилпируват на гомогентизиновую кислоту. Особыми чертами тирозинемии III типа является незначительные ментальные нарушнеия, судороги и периодические потери равновесия и координации (атаксия). Это заболевание является очень редким, зафиксировано всего лишь несколько случаев этой болезни.

&nbsp &nbsp &nbsp &nbsp Цель данного задания было описать информацию, которую БД STRING может дать относительно моего белка из 1 семестра . Мой белок — сукцинилглутамат десукцинилаза/аспартоацилаза (succinylglutamate desuccinylase/aspartoacylase) из бактерии Shewanella frigidimarina NCIMB 400, ген Sfri_0536. К сожалению, про мой бело кпрактически ничего не известно в базе данных STRING. Поэтому я решила взять вместо моего белка белок гомолог. Белок гомолог тоже сукцинилглутамат десукцинилаза/аспартоацилаза (succinylglutamate desuccinylase/aspartoacylase) из бактерии Shewanella denitrificans, локус его гена — Sden_2639. Данный белок имеет очень маленькое E-value равное 3e-05, что говорит о достоверной схожести данных белков.

Читайте также:  Какое давление у беременных считается повышенным

&nbsp &nbsp &nbsp &nbsp Выбранный белок сукцинилглутамат десукцинилаза/аспартоацилаза (Sden_2639) обладает гидролазной активностью, действуя на эфирные связи. rimK2 (Sden_2640) и rimK1(Sden_2398) — &#945-L-глутамат лигаза 2 и 1 очень схожи и выполняют одинаковые функции: лигирование аминокислот, участие в трансляции, модификация клеточных белков (в особенности добавление глутамата к С-концу рибосомального белка S6), связывание различных лигандов — ионы магния, марганца, АТФ. Фумарилацетоацетат гидролаза (Sden_2637) — последний фермент в катаболизме тирозина, гидролизирует фумарилацетоацетат на фумаровую и ацетоуксусную кислоты. Примечателен то факт, что схожие с этой гидролазой ферменты больше не встречается в бактерии Shewanella denitrificans, хотя для других белков наблюдаются схожие белки. Остальные два белка с генами Sden_2641 и Sden_1891 являются гипотетическими, поэтому про их функции ничего нельзя сказать, однако последовательности этих двух белков весьма схожи, что говорит о их схожей функции. Стоит отметить, что 4 белка, взаимодействующие с моим, сшиты (Рис.1). Скорее всего, они составляют какую-то функциональную единицу или катализируют последовательные реакции.

&nbsp &nbsp &nbsp &nbsp В результате первой реакции образуется L-глутамат, который с большой вероятностью может потом использоваться глутамат лигазами rimK2 и rimK1. Во время второй реакции образуется ацетат, который может быть как-то связан с активностью фумарилацетоацетат гидролазы. Например, при дальнейшем гидролизе ацетоуксусной кислоты образуется ацетил-CoA и ацетат, возможно организму удобно, чтобы белки, одним из продуктов которых является ацетат, находились рядом.

&nbsp &nbsp &nbsp &nbsp Основываясь на Рис.4 можно выявить наиболее растпространенное расположение генов (Таблица 1):

&nbsp &nbsp &nbsp &nbsp Наиболее часто встречаемый оперон представлен в 1 и в 4 случае. Белки rimK1 и rimK2 практически одинаковые, так что можно сказать, что эти два типа схожи. Вместе с ними (практически всегда) встречается гипотетический белок с геном Sden_2641, что говорит о возможной схожей функции с предыдущими белками. Другой гипотетический белок с геном Sden_1891 наблюдается только среди архей, опять же заметим, что он очень схож с первым гипотетическим белком.
&nbsp &nbsp &nbsp &nbspВ основном у архей, rimK2 поменял направление, а значит и рамку считывания. Вероятно с этим связана замена одного гипотетического белка на другой. В этих организмах врядли этот оперон выполняет ту же функцию, что и в других организмах, так как невозможно считывание генов rimK2 и нашего белка одновременно.
&nbsp &nbsp &nbsp &nbspЛишь однажды наблюдается сшивка между белками с геном Sden_2641 и rimK1, но удивительно что их гены противоположны направлены.
&nbsp &nbsp Только раз встречается фумарилацетоацетат гидролаза и то далеко от нашего белка. Скорее всего их функции никак не связаны друг с другом. На графе взаимодействий так же показано, что эта гидролаза ни с кем не взаимодействует, кроме нашего белка, причем взаимодействует только на основе геномного окружения. Зато полностью подтверждается предположение того, что наш белок неразрывно связан с rimK1 и rimK2.

&nbsp &nbsp &nbsp &nbsp Основываясь на данном рисунке, можно увидеть, что нас белок встречается довольно редко, в основном только в таксонах близких к таксонам, к которым принадлежит Shewanella denitrificans (Proteobacteria, Alphaproteobacteria, Betaproteobacteria, Deltaepsilon subdivisions) Помимо близких таксонов, наши белки встречаются и в таксонах Actinobacteria class, Cyanobacteria, BacteroidetesChlorobi group и в одном виде (далеком от предыдущих организмов) Rhodopirellula baltica. Обнаружились так же гомологи наших белков в эукариотах, хотя геномное окружение этого не показал. Среди архей наиболее часто встречаются гомологи в виде Methanococcoides burtonii и в таксоне Halobacteriaceae.

&nbsp &nbsp &nbsp &nbspИнтересно, что в абсолютном большинстве случаев встречаются вместе белки rimK1, rimK2 и фумарилацетоацетат гидролаза. В принципе, это неудивительно, ведь они катализируют важные и повсеместно встречающиеся реакции в организмах (катаболизм и модификация аминокислот), но с другой стороны это может означать общую функцию. Наш белок всегда ассоциирован с rimK1 и rimK2, поэтому можно говорить о возможности того, что они катализируют последовательные реакции,как было предположено выше.

Ссылка на основную публикацию
Фото успокоительных таблеток
В России за год на 13 процентов выросло число покупателей седативных (успокоительных) препаратов. Об этом сообщает сервис "Все аптеки" от...
Со скольки лет детям можно давать валерьянку в таблетках
Детским неврологам и педиатрам особенно часто приходится выслушивать жалобы на то, что ребенок возбудим, раздражителен, плохо засыпает, быстро утомляется; поведение...
Со скольки лет можно применять каметон
Действующее вещество: 3D-изображения Инструкция по медицинскому применению КаметонИнструкция по медицинскому применению - РУ № ЛП-004047 Дата последнего изменения: 31.03.2017 Лекарственная...
Фото уход за руками
Уход за руками — это не только периодически выполняемые косметические процедуры, но простые правила, соблюдать которые нужно каждый день. Эксперты...
Adblock detector