Хинин формула структурная

Хинин формула структурная

Алкалоиды хинной коры — содержат хинолиновое кольцо (см. Хинолин) и хинуклидиновую систему, которая состоит из двух конденсированных пиперидиновых циклов с атомом азота и четырьмя общими атомами углерода (положения 1, 2, 3 и 4)

Естественным источником получения алкалоидов хинной коры есть хинное дерево Cinchona Remijia (кора), основной представителем которых есть хинин. Другими алкалоидами является цинхонин, цинхонидин, хинидин и купреин. Их содержание в сухой хинной коре составляет 2-15%. Хинная кора была известна в Европе уже в первой половине XVII в, как противомалярийное средство, однако хинин выделен только в 1814 харьковским профессором Ф.И. Гизе, а в 1820 г. — французскими фармацевтами Кавенту и Пелетье. Химическое строение хинина установлено в 1907, а полный его синтез произведен в 1945 г. американскими учеными Дерингом и Вудвордом.

Хинолин

Хинуклидин

Общая формула алкалоидов хинной коры

Отличаются алкалоиды друг от друга радикалами (таблица).

Хинин — двухтретичное азотсодержащее основание, обусловлен наличием двух атомов нитрогена (в хинуклидиновой и хинолиновой системах). Более мощные основные свойства проявляет оксид хинуклидинового цикла. Как двухкислотное основа хинин образует 2 типа солей — нейтральные и основные. Соли, содержащие два эквивалента кислоты, в растворах имеют кислую реакцию среды и подвергаются гидролизу.

Для использования в медицинской практике хинин добывают из коры хинного дерева. Кору измельчают и перемешивают со смесью Са(ОН)2 и NaOH. Алкалоиды переходят в основания, их экстрагируют при 60-65 ° С органическими растворителями. Экстракт промывают разбавленной H2SO4, при этом выпадает хинина сульфат в виде осадка, который очищают перекристаллизацией. Другие алкалоиды хинной коры дифференцируют путем ионообменной хроматографии. Из сульфата получают путем обмена с солями бария различные другие соли хинина. В фармакотерапии применяют чаще всего сульфат (см. Хинина сульфат), хлорид (см. Хинина гидрохлорид) и дихлорид хинина.

Соли хинина по физическим свойствам представляют собой бесцветные кристаллические вещества очень горькие на вкус, без запаха. Под воздействием света они постепенно желтеют. Применяют в медицинской практике в виде левовращающего изомера. Соли хинина дифференцируют по растворимости в воде: очень легко растворим -дигидрохлорид, растворимый — гидрохлорид, а сульфат — растворим. Общей групповой реакцией на алкалоиды группы хинина является талейохинновая проба: к раствору соли хинина добавляют раствор аммиака и несколько капель бромной воды — появляется изумрудно-зеленая окраска.

В некоторых источниках литературы структура талейохинина изображена иначе:

Алкалоиды хинной коры, которые не имеют заместителей в 6′-положении, указанную реакцию не дают. Соли хинина сульфата в воде, а другие соли в оксигеносодержащих кислотах имеют голубую флюоресценцию. Такими свойствами не обладают цинхонин и другие алкалоиды хинной коры, которые не имеют метоксигрупы в 6′-положении. Флуоресценция растворов хинина как двухосновного основания зависит от рН среды. Хинин в щелочной среде (рН ≈9) — фиолетовую, а в кислой среде имеет голубую флуоресценцию. Растворы соединений окисления хинина обладают желто-зеленой флуоресценции. Для идентификации солей хинина используют осадочные (общеалкалоидные) реактивы на органические азотсодержащих основания (пикриновая кислота, ртути дихлорид, танин, кислота фосфорновольфрамовая и др.). В токсикологическом анализе используют микрокристаллоскопическую реакцию образования герепатиту. Реакцию проводят в спиртовой среде действием спиртового раствора йода при наличии серной кислоты — образуются характерные зеленые кристаллы (в виде листочков) состава:

[C20H24O2N2] 4 ⋅ (H2SO4) 2 ⋅ (HI) 2 ⋅ I4 ⋅ 6H2O.

Определение солей хинина проводят количественными методами основанные на кислотно-основном титровании в неводной среде, в смешанных растворителях (вода-хлороформ-этанол), гравиметрии, броматометрии и др.

Используют хинин в фармакотерапии благодаря противомалярийному действию, которое связано с его способностью аккумулироваться в лизосомах клеток плазмодиев, что повышает pH внутриклеточных органелл и приводит к нарушению активности фосфолипаз и транспорта макромолекул. Вероятно, блокируется биосинтез нуклеиновых кислот в клетках плазмодиев. Хинин обладает также шизонтоцидным эффектом. Его свойства аккумулироваться в пораженных эритроцитах объясняет его токсическое воздействие против эритроцитарных форм всех четырех видов плазмодиев, которые являются возбудителями малярии, в частности штаммы Plasmodium falciparum, которые резистентны в отношении хлорохина. Хинин обладает также гаметоцидным действием в отношении Plasmodium malariae и Plasmodium vivax. Хинин вызывает антимиотонический эффект и таким образом удлиняет период рефрактерности скелетной мускулатуры путем прямого влияния на миоцит и распределения кальция внутри него, таким образом на мышечную стимуляцию ослабляется мышеный ответ. Хинин также снижает возбудимость окончаний двигательных нервов и уменьшает ответ на на ацетилхолин и повторную нервную стимуляцию. Он также снижает температуру тела при лихорадочных состояниях и оказывает угнетающий эффект на терморегулирующие центры. Потенцирует сокращение мышц матки. При применении почти полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность ≈80%. Тmax после употребления — 3-5 г. Конъюгация с протеинами плазмы крови — 70-90%. Во время приступов малярии в плазме крови концентрация хинина значительно выше, по сравнению с концентрацией его эритроцитах. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер (отношение содержания в спинномозговой жидкости к уровню в плазме крови составляет ≈7%). Проникает в грудное молоко и проходит также через плаценту; С max в материнском молоке достигается через ≈90 мин после применения. Метаболизируется в печени (> 80%), метаболиты имеют меньшую активность, по сравнению с хинином. Выделяется почками (при кислой реакции мочи более интенсивно). Т ½ у пациентов составляет 16-18 часов (у здоровых детей — 12 часов, у здоровых взрослых — ≈11 часов). Почти не выводится из организма при диализе. Лекарственные средства хинина до сих пор остаются препаратами выбора в отношении терапии в случае тяжелой тропической малярии, вызванной штаммами, резистентными к хлорохину, мефлохину, пириметамину / сульфадоксину или мультирезистентными штаммами Plasmodium falciparum. В некоторых ситуациях применяют хинин в комбинации с пириметаминсульфадоксином. Есть информация о применении хинина при гипотонии матки в ранний послеродовой период или слабости родовой деятельности (в составе сочетанной терапии). Хинин обладает способностью снижать возбудимость миокарда и удлинять показатели его рефрактерности, благодаря чему возможно его использование для терапии и предотвращения экстрасистолии, обычно в комбинации с лекарственными средствами производными наперстянки. Хинина сульфат добавляется как вкусовая добавка в пищевые напитки, такие как тоники и джин-тоники.

Читайте также:  Анализ на плацентарный лактоген при беременности

Полезно знать

  • Эссенциале Н
  • Дигоксин в медицине и ветеринарии
  • Кардиотоники (кардиостимулирующие препараты).

© VetConsult+, 2015. Все права защищены. Использование любых материалов, размещённых на сайте, разрешается при условии ссылки на ресурс. При копировании либо частичном использовании материалов со страниц сайта обязательно размещать прямую открытую для поисковых систем гиперссылку, расположенную в подзаголовке или в первом абзаце статьи.

ИЮПАК наименование: (R)-(6-méthoxyquinolin-4-yl)((2S,4S,8R)-8-vinylquinuclidin-2-yl)methanol

Синонимы: (R)-(5-éthényl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-(6-méthoxyquinolin-4-yl)-méthanol

Химическая формула: C20H24N2O2

Молярная масса: 324,4168 ± 0,0187 г/моль

Хинин – это натуральный алкалоид, жаропонижающее, обезболивающее и, самое главное, противомалярийное средство. В 18 веке выдержка из кустарника, произрастающего в Южной Америке, известного под названием «хинна», использовалась для профилактики малярии. Впоследствии выдержку заменили производные хинакрин, хлорохин и примахин.

История открытия хинина

Хинное дерево – это растение, произрастающее в Андах на очень большой высоте. Оно является частью рода Cinchona, среди которого противомалярийными свойствами обладают красная и желтая хинна; серая хинна, носящая парадоксальное название «хинна обыкновенная», или просто «хинна», лишена этих свойств. С 17 века кору хинны применяли для облегчения трёхдневной лихорадки. Растение было завезено в Европу около 1633 года, а о его полезных качествах впервые было упомянуто в 1639 году. Иезуиты Лимы сообщили в Рим об использовании растения для облегчения перемежающейся лихорадки, бушевавшей каждое лето в этом городе. Затем растение было популяризировано в Европе. Отсюда пошло название «трава иезуитов» или «Перуанская кора». 1) В 1672 году, Роберт Талбор в своей брошюре «Pyretologia, a rational account of the cause and cure of agues», описывает плюсы применения хинного порошка и предупреждает читателей об его опасных эффектах при неправильном применении. Талбор исцелил сына Людовика XIV — дофина благодаря введению высоких доз коры хинного дерева. Король купил секрет снадобья у Талбора за 48000 ливров, которые были добавлены к пожизненной пенсии в 2000 фунтов. К моменту смерти последнего, Людовик XIV приказал издать его работу о лечении лихорадки хинином (1681). В 1683 году Николя де Блени дал новое описание в работе «Английское средство для лечения лихорадки», которое было незамедлительно переведено на английский язык. Несмотря на непрекращающиеся споры по поводу его эффективности, хинин был впоследствии принят в медицинском сообществе. Антуан-Франсуа Форкруа, Луи-Николя Воклен и доктор Гомез занимались изучением определенных химических характеристик коры хинного дерева. В 1820 году французские химики Жозеф Пеллетье и Жозеф Каванту выделили основные активные ингредиенты коры хинного дерева (из красной или желтой хинны). Академия медицины рассмотрела их переписку 11 сентября и 16 октября 1820 года. Это привело к публикации в феврале 1821 года в «Журнале фармакологии и прикладных наук». Ученые открыли, что что жаропонижающая основа соединения состояла из двух алкалоидов, которые они назвали хинин и цинхонин. Два этих химика, являясь фармацевтами, стремились найти своему открытию применение в фармакологии. Таким образом, они занялись производством хинина. В 1826 году в их производственном цеху было возможно извлекать 1800 кг сульфата хинина из 138 тонн коры хинного дерева. Сделав своё открытие доступным для общественности, учёные дали всем людям возможность им пользоваться 2) . Благодаря этому, несколько немецких предпринимателей также занялись крупномасштабной экстракцией хинина. В 1823 году в филадельфийской лаборатории США «Rosengarten and Sons» началось производство хинина по методике Пеллетье-Кавенту. В том же году колокола храмов в долине реки Миссисипи ежевечерне призывали к потреблению таблеток Доктора Джона Саппингтона из Филадельфии (таблетки от лихорадки доктора Саппингтона), благодаря чему доктор заработал состояние. Исследования показали, какие дозы активных ингредиентов являются эффективными. Пеллетье послал свои алкалоиды Франсуа Мажанди для проведения их испытаний на животных и человеке. Мажанди заметил: «В то время как для врача всегда большой интерес представляют точные дозы активного вещества в препарате, который он использует, это преимущество более очевидно в отношении хинина, который значительно изменяет свою активность в зависимости от природы и качества коры. Также очень приятно принимать этот препарат в столь малых дозах и в такой форме, которая ни у кого не вызывает отвращения». — F. Magendie, Formulaire pour la préparation et l’emploi de plusieurs médicaments, 1829 Производство хинина ознаменовало собой начало замены лекарственных растений с различным содержанием, не имеющих точных дозировок и иногда фальсифицированных, на вещества, легкие в обращении, содержащие только определенную дозу активной молекулы. В 1853 году Луи Пастер получил ближайшее производное хинина, квинотоксин. То же самое относится и к цинхотоксину. Два этих вещества впоследствии были названы «квиницин» и «цинхоноцин»: Миллер и Род дали веществам их наименования в 1890х годах. Молекулярная формула хинина была получена в 1854 году Адольфом Стрекером, а химическая формула была описана в конце века Ждеко Скраупом и Вильгельмом Кёнигсом. 3) В 1918 году (а также в 1931 году) Поль Раб и Карл Киндлер подтвердили осуществление синтеза хинина на базе квинотоксина (однако не имеется точных доказательств публикации этого факта). 11 апреля 1944 года Роберт Вудворд и Уильям фон Эггерс Доринг из Гарварда объявили о проведении полного синтеза хинина, получив в своем испытании 30 миллиграмм хинина 4) . (в действительности Вудворд и Доринг описали всего лишь 17 шагов синтеза D-квинотоксина, опираясь на работу П. Раба относительно этапов получения хинина из ксинотоксина). Во время войны, когда хинин был дефицитным ресурсом и имел военное значение, в прессе он стал упоминаться как «одно из самых замечательных научных достижений ХХ века». Открытие Вудворда и Деринга еще не стало применяться на практике, поэтому хинин, полученный при помощи такого синтеза, стоил слишком дорого. Кроме того, появились сомнения относительно самого факта этого открытия, поскольку до того момента синтез хинина из ксинотоксина ещё не был воспроизведен (это будет сделано в 1967 году, а затем – в 1973 году Ускоковичем). Полный стереоселективный синтез хинина был выполнен Гильбертом Сторком в 2001 году. В «Журнале американского химического общества» он опубликовал статью, в которой утверждал, что Вудворд и Доринг не могли в 1944 году осуществить синтез хинина (и не только из-за квинотоксина). В 2005 году хинин был изолирован из коры ремиджии Перуванской.

Читайте также:  Фотоомоложение жулебино

Фармакологичекое действие

Хинин стал первым эффективным средством против малярии. Это заболевание уносит почти миллион жизней в год 5) и вызывается одноклеточным паразитом из рода Plasmodium и передается человеку через укусы инфицированных комаров. Комар вводит плазмодия, которые, в первую очередь, поражают печень (печеночный цикл), где они развиваются и выпускают в кровь мерозоиты, которые перемещаются в красные кровяные клетки (цикл эритроцитов). Хинин активен только против внутри-эритроцитарных форм. В области сердца, хинин хинин снижает возбудимость, проводимость и сократимость. Хинин ингибирует протеазу, которая вызывает распад аминокислоты гемоглобина с образованием стенки мерозоитов. Хинин ингибирует также полимеризацию гема гемоглобина и, таким образом, предотвращает размножение плазмодия. Он является жаропонижающим средством. Тем не менее, хинин является токсичным для нервной системы, поэтому ученые стремятся синтезировать аналоги, не имеющие этого дефекта:

Использование

Противомалярийное средство

Лечение приступов малярии – это основное применение хинина, особенно в случаях химиорезистентности к другим препаратам. Также его можно применять для профилактики в случае резистентности к другим противомалярийным препаратам. Передозировка хинином может вызвать отравление и осложнения для плода (в том числе – потерю слуха) и даже смерть. Хинин используется в качестве ароматического компонента тоников. Считается, что британские колонисты в Индии использовали горький вкус хинина в сочетании с джином для создания тонизирующих коктейлей. Тем не менее, в настоящее время джин-тоник очень отличается от напитка тех времени, особенно потому, что в настоящее время используемая доза хинина составляет около четверти от дозы, используемой раньше. В США, максимальная допустимый уровень хинина в напитках составляет 83 части на миллион.

Мышечные судороги

Еще одним показанием для применения хинина является лечение мышечных судорог. Тем не менее, из-за его низкой эффективности и потенциальных смертельных рисков (в частности, гематологических, сердечных и аллергических), начиная с 1995 года FDA не разрешает использовать его в этих целях. 6)

Кардиостимулятор

С 1749 г. Жан-Батист де Сенак отметил, что хинин оказывает влияние на сердцебиение (в девятнадцатом веке хинин использовали в сочетании с наперстянкой). В 1914 году Карел Фредерик Венлебах описал подобный эффект. В 1918 году Вальтер фон Фрей сообщил о действии производного хинина, хинидина, на аритмию. В 1911 году Юлий Моргенрот указал, что хинин может применяться для лечения трипаносомоза.

Дозировка

Хинин является флуоресцентной молекулой. Таким образом, его можно дозировать при помощи анализа спектрофлуорометрии. Из-за своего горького вкуса, хинин используется в таких напитках, как Schweppes и другие безалкогольные напитки с пометкой «тоник». Международный Объединенный комитет экспертов ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам указывает, что в лимонаде может содержать до 100 мг · л-1 хинина без рисков для здоровья. Тем не менее, у некоторых лиц может наблюдаться реакция гиперчувствительности.

Производство

В 1913 году было заключено первое соглашение между фермерами и производителями хинина, реализация которого была поручена исполнительному органу, учрежденному в Амстердаме под названием «Kinabureau», распущенному в 1961 году. Цены на хинин не переставали снижаться после войны, вплоть до 1958 года, когда цена составляла около половины цены 1946 года, то есть, ниже довоенного уровня. Основные компании, производящие хинин, подписали соглашения от 30 мая и 11/13 июня 1958 года с целью фиксации цен и квот на экспорт хинина и хинидина.

Читайте также:  Лекарства для нормализации давления список

Разное

Хинин входит в список жизненно важных лекарственных средств ВОЗ (обновленный в апреле 2013 года). Писатель и врач Луи-Фердинан Селин (настоящее имя Луи Дестуш) написал брошюру о хинине «Хинин в медицине», Париж, O. Doin, 1925. Хинин также применяется в качестве добавки в некоторых безалкогольных напитках, таких как Schweppes.

ХИНИН (Chininum; синоним Quinine) — противомалярийное средство; алкалоид, содержащийся в коре разных видов хинного дерева (Cinchona). [6′-Метоксихинолил-(4′)]-[5-винилхинуклидил-(2)] — карбинол; C20H24N2O2:

В медицинской практике хинин используют в виде следующих солей. Хинина гидрохлорид (Chinini hydrochloridum; синоним Quinini hydrochloridum; ГФХ) — бесцветные блестящие шелковистые палочки или белый мелкокристаллический порошок без запаха, очень горького вкуса. Растворим в воде (1:30), легко — в кипящей (1:1), в спирте (1:3). Содержит 82% хинина (основания). Водные растворы стерилизуют при t° 100 в течение 30 минут.

Хинина дигидрохлорид (Chininum dihydrochloricum; синоним Quinini di-hydrochloridum; ГФХ) — бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, очень горького вкуса. Очень легко растворим в воде (1:0,7), растворим в спирте (1:12). Содержит 72,3% хинина (основания). Водные растворы готовят асептически.

Хинина сульфат (Chinini sulfas; синоним Quinini sulfas; ГФХ) — бесцветные блестящие шелковистые игольчатые кристаллы или белый мелкокристаллический порошок без запаха, очень горького вкуса. Мало растворим в воде (1:900), растворим в кипящей воде (1:25), трудно растворим в спирте (1:100). Содержит 74% хинина (основания).

Хинин относится к противомалярийным препаратам гематошизотропного действия и угнетает развитие бесполых эритроцитарных форм возбудителей всех видов малярии. Кроме того, обладает рядом фармакол. эффектов: угнетает функции центральной нервной системы, оказывает жаропонижающее действие, понижает возбудимость и сократимость миокарда, оказывает противоаритмическое действие, стимулирует гладкую мускулатуру матки.

Хинин хорошо всасывается при разных путях введения и легко проникает через тканевые барьеры, в том числе через плаценту. После приема внутрь всасывание хинина происходит главным образом из верхних отделов тонкой кишки и в связи с этим оно существенно не нарушается при поносах. Значительная часть введенного хинина метаболизируется. Выделение хинина и его метаболитов происходит относительно быстро, в основном почками. Период полувыведения — около 10 часов. При длительном применении кумуляции не наблюдается.

Применяют хинин главным образом для лечения лекарственно-устойчивых форм тропической малярии. С этой целью его назначают в суточной дозе 1—1,2 г (в 2—3 приема) в комбинации с сульфаниламидами (см. Сульфаниламидные препараты) и хлоридином (см.). Лечение проводят на протяжении 5 — 7 дней. Детям до 1 года хинина сульфат назначают из расчета 0,01 г на 1 месяц жизни ребенка, но не более 0,1 г в сутки, детям от 1 года до 10 лет — в суточной дозе из расчета 0,1 г на год жизни, детям от 11 до 15 лет — 1 г в сутки, старше 15 лет — в таких же дозах, как и взрослым.

При осложненном течении тропической малярии и при развитии комы вводят 50% раствор хинина дигидрохлорида капельно внутривенно из расчета 0,005—0,02 г/кг в сутки. Введение повторяют через 8—12 часов 2—3 дня подряд. При первой возможности переходят на лечение хинином сульфатом в течение 3—7 дней. При отсутствии хинина дигидрохлорида можно использовать вместо него хинина гидрохлорид.

Побочное действие хинина проявляется шумом в ушах, головокружением, рвотой, тахикардией, тремором, бессонницей. В больших дозах хинин может вызвать снижение слуха и зрения, коллаптоидные реакции. При идиосинкразии к хинину даже небольшие дозы этого препарата могут вызывать крапивницу, эритему, эксфолиативный дерматит, маточные кровотечения, гемоглобинурийную лихорадку.

Хинин противопоказан при повышенной чувствительности к нему, а также к ненаркотическим анальгетикам, сульфаниламидам, ароматическим сульфонам и примахину, при врожденной аномалии эритроцитов (дефиците фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), гемоглобинурийной лихорадке, заболеваниях внутреннего и среднего уха. Относительными противопоказаниями являются декомпенсация сердечной деятельности и поздние сроки беременности. В более ранние сроки беременности во избежание преждевременного ее прерывания суточная доза хинина должна быть не выше 1 г, и ее необходимо назначать в 4—5 приемов.

Формы выпуска: порошок; таблетки хинина гидрохлорида и хинина сульфата по 0,25 и 0,5 г; ампулы хинина дигидрохлорида по 1 мл 50% р-ра. Хранение: в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Библиогр.: Лекарственные препараты, применяемые при паразитарных болезнях, под ред. А. И. Кротова, М., 1979; Л о-б а н К. М. и Полозок Е. С. Малярия, М., 1983; Руководство по тропическим болезням, под ред. А* Я. Лысенко, с. 99 и др., М., 1983; Указания по лечению и химиопрофилактике малярии, под ред. Ш. Д. Мошковского, М., 1972; Chemotherapy of malaria, ed. by L. J. Bruce-Chwatt, Geneva, 1981.

Ссылка на основную публикацию
Хилак форте в каплях инструкция по применению взрослым
Состав 100 мл содержат: Действующие вещества: Беззародышевый водный субстрат продуктов обмена веществ Escherichia coli DSM 408724,9481 г Беззародышевый водный субстрат...
Характеристика детей с нарушениями интеллекта
Онлайн-конференция идёт регистрация «Особенности работы и пути взаимодействия школьного педагога с детьми с умственной отсталостью в начале учебного года» свидетельство...
Характеристика источников инфекции
Первое звено эпид процесса — источник инфекции, который с помощью механизма передачи (второе звено) осуществляет заражение восприимчивого человека (реципиента паразита)....
Хилак форте можно ли грудничкам
Показания Противопоказания Способ применения и дозы Побочные действия Взаимодействие, совместимость, несовместимость Аналоги Фармакологическая группа Лекарственная форма Фармакологическое действие Особые указания...
Adblock detector