Инсулин строение молекулы

Инсулин строение молекулы

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА ПРИ ОЖИРЕНИИ

Сахарный диабет 2 типа является самым частой патологией органов эндокринной системы. В России сахарным диабетом 2 типа страдает около 9 млн. человек (7% населения страны).

Ключевым механизмом развития заболевания является инсулинорезистентность — снижение биологического ответа клеток на один или несколько эффектов инсулина при его нормальной концентрации в крови. Инсулинорезистентность приводит к неспособности инсулинзависимых тканей (мышечной и жировой) поглощать глюкозу плазмы крови и нарушению синтеза гликогена (полимера глюкозы) в печени.

Строение молекулы инсулина

Биологические эффекты инсулина весьма многообразны. Он регулирует активность ферментов гликолиза и гликонеогенеза, синтеза гликогена и гликогенолиза, β-окисления жирных кислот и липогенеза. Инсулин тормозит мобилизацию жиров и захват клетками циркулирующих в крови свободных жирных кислот, потенцирует синтез белков практически во всех тканях, в первую очередь – в скелетных мышцах, миокарде, печени, влияет на захват и транспорт аминокислот (являющихся составными частями всех белков организма) и основных ионов.

Тонкие механизмы развития инсулинорезистентности при сахарном диабете 2 типа на сегодняшний день изучены не до конца. Однако вызывает сомнение, что в основе заболевания лежит нарушение передачи сигнала от рецептора инсулина к внутриклеточным субстратам пути действия гормона.

Структура кодирующего гена и строение рецептора инсулина

В норме двухцепочечная молекула инсулина связывается со специальным рецептором, расположенным на мембране клетки, и имеющим в структуре тирозин-киназный фрагмент (участок, обладающий ферментативной активностью). В результате контакта молекулы гормона с рецептором запускается процесс аутофосфорилирования тирозина с последующей активацией белков вторичной передачи сигнала ( IRS -1 – субстрата -1 рецептора инсулина, Shc -, SIRP -, Gab -1, Cbl — и др.). Протеины IRS -1 активируют фермент фосфатидил-инозитол киназу-3 [4,5], которая в свою очередь инициирует эффект протеинкиназ В [С]. Протеинкиназы В и С запускают каскад ферментов, регулирующих углеводный и жировой обмен, и вызывают встраивание в мембраны инсулинзависимых клеток (адипоцитов и миоцитов) белков-переносчиков глюкозы ( GLUT -4). Таким образом происходит транспорт молекул глюкозы из плазмы крови внутрь клеток.

Параллельно с активацией поступления глюкозы запускаются механизмы синтеза оксида азота в эндотелиальных клетках сосудов мышечной ткани, а также — интенсивного захвата аминокислот и синтеза клеточных протеинов, торможения биохимических процессов апоптоза (естественной гибели клеток).

Другая группа белков вторичной передачи сигнала от рецептора инсулина ( Shc -, Sos -, Ras -, Raf -, MAP -) регулирует механизмы митоза и пролиферации (деления клеток), а также активирует синтез медиаторов воспаления.

Столь подробное изложение пути действия инсулина на внутриклеточные процессы позволяет представить многогранность возможных факторов развития инсулинорезистентности. Молекулярными причинами утраты способности передавать сигнал может быть депрессия активности тирозин-киназы IRS -1или фосфатидил-инозитол киназы-3 вследствие различных мутаций гена, кодирующего рецептор инсулина. Возможным вариантом нарушений процесса поступления глюкозы в клетку может быть снижение эффективности протеинкиназ В и С, или структурная неполноценность трансмембранного переносчика глюкозы ( GLUT -4).

Все перечисленные механизмы возникновения инсулинорезистентности могут быть врожденными (генетически детерминированными), и описаны в виде определенных синдромов ( S . Rabson- E . Mendenhall syndrome, W. Donohue syndrome, инсулинорезистентность типа А) .

Однако гораздо чаще нарушение реализации биологических эффектов инсулина возникает в течение жизни под действием дополнительных факторов. Ключевым механизмом развития приобретенной инсулинорезистентности в настоящее время считается снижение активности тирозин-киназы рецептора инсулина ( IRS -1). Доказанными биохимическими факторами нарушения трозин-киназного звена передачи сигнала внутри клетки является белок РС-1 (мембранный гликопротеин), избыточно вырабатываемый клетками мышечной и жировой ткани. Блокаторами эффектов тирозин-киназы являются протеинкиназа С и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), также интенсивно синтезируемые адипоцитами (жировыми клетками).

Другим фактором развития инсулинорезистентности является снижение активности фосфатидил-инозитол киназы-3 вследствие дисбаланса ее субъединиц при воздействии некоторых гормонов (глюкокортикоидов, половых стероидов) или избыточного поступления в клетки свободных жирных кислот и триглицеридов, приводящего к накоплению диацил-глирерола.

Помимо описанных общих механизмов нарушения реализации эффектов инсулина при избыточном развитии жировой ткани важнейшую роль в возникновении инсулинорезистентности начинают играть роль биологически активные вещества, вырабатываемые адипоцитами. Метаболиты адипоцитарного происхождения (адипоцитокины) способны влиять на различные биохимические процессы во многих органах и тканях. В настоящее время известно более 100 химических соединений подобного происхождения, многие из которых имеют прямое или опосредованное отношение к развитию инсулинорезистентности.

Механизмы развития инсулинорезистентности при ожирении

Лептин – один из первых, идентифицированных адипоцитокинов, кодируемый геном ob (геном ожирения). Помимо адипоцитов продукция лептина выявлена во многих тканях и органах (печени, мышцах, яичниках и др.), что свидетельствует о многообразии его биологических эффектов. Наиболее изученный механизм действия гормона – стимуляция центра насыщения, расположенного в гипоталамусе (участке головного мозга). При повышении концентрации лептина в крови снижается или исчезает чувство. Однако при длительном и стойком повышении уровня гормона развивается лептинорезистентность — невосприимчивость клеток-мишеней гипоталамуса к его воздействию. Лептинорезистентность приводит к избыточному поступлению в клетки инсулинзависимых тканей триглицеридов и свободных жирных кислот. Таким образом возникает инсулинорезистентность.

Читайте также:  Горение формальдегида

Адипонектин вырабатывается исключительно адипоцитами и играет важную роль в регуляции метаболизма липидов и углеводов (глюкозы), повышая чувствительность жировой и мышечной ткани к инсулину. Внутриклеточные эффекты адипонектина реализуются посредством активации АМР-киназы и фосфатидил-инозитол киназы-3, регулирующих окисление свободных жирных кислот. Адипонектин снижает продукцию медиаторов воспаления (интерлейкинов-6, интерлейкина-8, ФНО-α и др.) а также тканевых металлопротеинкиназ, угнетающих функцию тирозин-киназы рецептора инсулина ( IRS -1).

Снижение уровня адипонектина при избыточном развитии жировой ткани по механизму обратной связи (уменьшении выработки гормона при достижении необходимого уровня его эффекта – создания энергетического запаса клеток) является одним из факторов развития инсулинорезистентности.

Из числа других адипоцитокинов с изученными механизмами действия, снижает чувствительность жировой и мышечной ткани к инсулину резистин. Аналогичным эффектом обладает ангиотензиноген и ряд других гормоноподобных субстанций, вырабатываемых клетками жировой ткани.

Утрата чувствительности тканей к действию инсулина приводит к компенсаторной гиперпродукции гормона β-клетками поджелудочной железы. Повышение концентрации инсулина в плазме крови в течение какого-то времени позволяет преодолевать барьер инсулинорезистентности, сохраняя необходимый уровень поступления глюкозы в клетки. Однако постепенно резервные возможности инсулярного аппарата поджелудочной железы исчерпываются и развивается декомпенсация – сахарный диабет.

Таковы современные представления о развитии одного из самых распространенных заболеваний взрослого населения экономически развитых стран мира – сахарного диабета 2 типа, и роли ожирения в его патогенезе.

Инсули́н (от лат. insula — остров) — гормон пептидной природы, образуется в бета-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Оказывает многогранное влияние на обмен практически во всех тканях. Основное действие инсулина заключается в снижении концентрации глюкозы в крови. Впервые был выделен канадскими учёными Ф. Бантингом и Ч. Бестом (1921—22).

Молекула инсулина образована двумя полипептидными цепями, содержащими 51 аминокислотный остаток: A-цепь состоит из 21 аминокислотного остатка, B-цепь образована 30 аминокислотными остатками. Полипептидные цепи соединяются двумя дисульфидными мостиками через остатки цистеина, третья дисульфидная связь расположена в A-цепи.

Первичная структура инсулина у разных биологических видов несколько различается, как различается и его важность в регуляции обмена углеводов. Наиболее близким к человеческому является инсулин свиньи, который различается с ним всего одним аминокислотным остатком: в 30 положении B-цепи свиного инсулина расположен аланин, а в инсулине человека — треонин; бычий инсулин отличается тремя аминокислотными остатками.

Биосинтез инсулина включает образование двух неактивных предшественников, препроинсулина и проинсулина, которые в результате последовательного протеолиза превращаются в активный гормон. Биосинтез препроинсулина начинается с образования сигнального пептида на полирибосомах, связанных с ЭР. Сигнальный пептид проникает в просвет ЭР и направляет поступление в просвет ЭР растущей полипептидной цепи. После окончания синтеза препроинсулина сигнальный пептид, включающий 24 аминокислотных остатка, отщепляется (рис. 11-24).

Проинсулин (86 аминокислотных остатков) поступает в аппарат Гольджи, где под действием специфических протеаз расщепляется в нескольких участках с образованием инсулина (51 аминокислотный остаток) и С-пептида, состоящего из 31 аминокислотного остатка.

Инсулин и С-пептид в эквимолярных количествах включаются в секреторные гранулы. В гранулах инсулин соединяется с цинком, образуя димеры и гексамеры. Зрелые гранулы сливаются с плазматической мембраной, и инсулин и С-пептид секретируются во внеклеточную жидкость в результате экзоцитоза. После секреции в кровь олигомеры инсулина распадаются. Т1/2 инсулина в плазме крови составляет 3-10 мин, С-пептида — около 30 мин.

Биологическая роль— Инсулин резко повышает проницаемость стенок мышечных и жировых клеток для глюкозы. Т. к. все процессы усвоения глюкозы происходят внутри клеток, а инсулин способствует транспорту глюкозы в них, то он обеспечивает утилизацию глюкозы организмом, синтез гликогена (резервного углевода) и накопление его в мышечных волокнах. Увеличивая поступление глюкозы в клетки жировой ткани, инсулин стимулирует образование жира в организме. Кроме того, инсулин стимулирует и синтез белка в клетке, увеличивая проницаемость клеточных стенок для аминокислот.

Гипергликемия — увеличение уровня сахара в крови.

В состоянии гипергликемии увеличивается поступление глюкозы как в печень, так и в периферические ткани. Как только уровень глюкозы зашкаливает, поджелудочная железа начинает вырабатывать инсулин.

Гипогликемия — патологическое состояние, характеризующееся снижением уровня глюкозы периферической крови ниже нормы ( Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]

    #

Автор текста Анисимова Е.С.
Авторские права защищены. Продавать текст нельзя.
Курсив не учить.

Замечания можно присылать по почте: exam_bch@mail.ru
https://vk.com/bch_5

См. сначала п.30-35, 37, 44-49, 66, 72, затем 103.
Сокращение: Ин – инсулин.

ПАРАГРАФ 102:
«Инсулин.»

Содержание параграфа:
102. 1. МЕТАБОЛИЗМ ИНСУЛИНА.
102. 2. РЕГУЛЯЦИЯ секреции Ин.
102. 3. МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ИН.
102. 4. Влияние инсулина на ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ обмен.
102. 5. Влияние Ин на УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН.
102. 6. Влияние Ин на ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН.
102. 7. Влияние Ин на БЕЛКОВЫЙ ОБМЕН.
Другие эффекты инсулина.

Читайте также:  Как приготовить настойку из боярышника для понижения давления

102. 1. МЕТАБОЛИЗМ ИНСУЛИНА.

Инсулин (Ин) секретируется в кровь ;-клетками ПЖЖ,
циркулирует в крови в течение нескольких минут,
связывается со своими рецепторами на поверхности клеток,
захватывается клетками печени, в которой метаболизируется.

Молекула инсулина представляет собой два пептида,
связанных двумя дисульфидными связями;
один пептид состоит из 21 аминоацила и называется А-цепью,
а второй пептид состоит из 30-ти аминоацилов и называется В-цепью.

(В А-цепи есть внутренняя дисульфидная связь:
таким образом, всего в молекуле инсулина три S-S связи и 51 аминоацил).
Формально инсулин является пептидом, так как содержит менее 100 аминоацилов,
но по свойствам инсулин является образцовым белком.

Как и все белково-пептидные гормоны, инсулина образуется путем отщепления пептидов
от белка-предшественника (то есть путем ограниченного протеолиза).

При образовании инсулина происходит отщепление двух пептидов –
первый отщепляемый пептид называется лидерным пептидом или сигнальным пептидом («сигналом»),
его отщепление происходит под действием сигнальной пептидазы
после проникновения синтезируемой ППЦ в полость ЭПС – п.83,
(функция сигнального пептида заключалась в том, чтобы ППЦ проникла в полость ЭПС).
Второй отщепляемый пептид называется С-пептидом и отщепляется позже, в везикулах.

Предшественник инсулина называется пре/про/инсулином.
Приставка пре- обозначает наличие лидерного пептида,
а приставка про- обозначает наличие С-пептида.

Таким образом, при отщеплении лидерного пептида от пре/про/инсулина образуется проинсулин,
а при отщеплении С-пептида от проинсулина образуется инсулин.
(Пре/про/инсулин – лидерный пептид = проинсулин,
проинсулин – С-пептид = инсулин).

Пре/про/инсулин, как и все белки, образуется из аминокислот в процессе трансляции мРНК.
Кроме отщепления пептидов, при образовании Ин происходит образование трех S-S связей.
Для секреции инсулина нужны ионы цинка.

Секреция инсулина происходит так же, как и секреция других белков:
везикулы с молекулами Ин подходят к внешней мембране,
мембрана везикул «сливается» с ЦПМ,
в результате чего содержимое везикулы (в данном случае молекулы инсулина) оказываются вне клетки.
Затем молекулы Ин поступают в кровь и с током крови доставляются к клеткам-мишеням.

102. 2. РЕГУЛЯЦИЯ секреции Ин.

Секреция Ин увеличивается при гипергликемии
и снижается при гипогликемии.

Потому что одна из задач инсулина – снижать [глюкозы] в крови
(то есть оказывать гипогликемическое действие).

Известно, что при гипер/гликемии увеличивается стабильность мРНК
пре/про/инсулина (это способствует образованию новых молекул Ин).

Освобождению инсулина способствует лептин (п.99) –
гормон, который вырабатывается клетками белой жировой ткани (адипоцитами).

Это важно, т.к. при дефиците лептина или его СТС возникают симптомы недостаточности инсулина.
Для помощи таким пациентам с недостаточностью лептина применяют генно-инженерный лептин.
На освобождение Ин влияют катехоламины (п.106):
через ;2-рецепторы катехоламины снижают освобождение инсулина,
а через ;2-рецепторы КА (адреналин) увеличивают освобождение инсулина.

102. 3. МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ инсулина (п.98).

Как и все гормоны, Ин в первую очередь связывается со своими рецепторами.
Рецептор инсулина относится к ферментным рецепторам.

При связывании инсулина с рецептором происходит активация тирозин/киназы (ТК)
(ТК является частью того же белка, что и рецептор,
но ТК находится на внутренней стороне мембраны).
Активированная ТК фосфорилирует белки:
белок Ras и киназу, превращающую ФИФ2 в ФИФ3.

ФИФ3 и активированный Ras активируют каскады протеин/киназ.
Активация каскада ПК белком Ras приводит
к активации ряда транскрипционных факторов, способствующих:
1) синтезу белков,
2) росту клеток
3) и делению клеток (пролиферации).
Эти эффекты способствуют заживлению, обновлению клеток,
поэтому при нарушении этих эффектов инсулина (при СД) заживление замедляется.

Активация каскада ПК под действием ФИФ3 способствует поступлению глюкозы в клетки из крови
(это способствует снижению [глюкозы] в крови, то ест гипогликемии)
и использованию глюкозы в клетках
(гликолизу, синтезу гликогена (в печени и мышцах),
превращению излишка глюкозы в жир и т.д.).

ВЛИЯНИЕ инсулина на метаболизм.
(Эффекты инсулина).
Инсулин влияет не на все клетки.

Ткани, на которые инсулин не влияет, называются инсулин-нечувствительными;
к ним относятся нейроны, глаз, почки, эритроциты.

Ткани, на которые инсулин влияет, называются инсулин-чувствительными.
К инсулин-чувствительным тканям относятся:
мышечная, жировая, соединительная ткани, печень.

Инсулин влияет на обмен всех 4-х основных классов веществ. –

102. 4. Влияние инсулина на ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ обмен.

Инсулин обеспечивает выработку АТФ за счет поддержания активности ЦТК.
Выработка АТФ дает ощущение наличия сил и сами силы, работоспособность.

Инсулин поддерживает ЦТК за счет:
снабжения ЦТК субстратами первой реакции:
ацетилКоА и оксалоацетатом.

Концентрацию ацетилКоА инсулин поддерживает за счет активации ПДГ
(ПДГ – это фермент (Е-комплекс) реакции, в которой образуется ацетилКоА),

концентрацию оксалоацетата инсулин поддерживает за счет торможения ГНГ
(это процесс, который мог бы использовать ОА,
если бы инсулин не снизил активность ГНГ).

Читайте также:  Децидуальный полип при беременности кровит

Кроме этого, инсулин поддерживает активность ЦТК за счёт снижения концентрации НЭЖК,
которые могли бы снизить активность ЦТК.

102. 5. Влияние инсулина на УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН.

Главное, что нужно помнить – инсулин снижает концентрацию глюкозы в крови,
то есть приводит к гипогликемии.
Из-за этого инсулин называется гипогликемическим гормоном.

Инсулин является единственным гипогликемическим гормоном,
и именно поэтому дефицит инсулина (или его действия)
приводит к повышению концентрации глюкозы в крови («сахар в крови»)
при недостаточности инсулина при сахарном диабете.

Гипогликемическое действие инсулина основано
1) на торможении инсулином процессов, в которых образуется глюкоза
(ГНГ и распада гликогена = гликогенолиза),

2) и на стимуляции процессов, в которых используется глюкоза
(гликолиза, аэробного окисления глюкозы, ПФП,
синтеза гликогена, превращения глюкозы в жиры).

Стимуляция гликолиза и окисления глюкозы приводит
не только к гипогликемии,
но и к образованию метаболитов ЦТК, а далее –
1) к выработке АТФ (это нужно для работоспособности деления клеток) и
2) некоторых аминокислот для синтеза белков.

Стимуляция ПФП повышает выработку и количество НАДФН и Р-5-Ф.

НАДФН нужен для:
1) для антиокислительной системы
(она замедляет старение,
препятствует атеросклерозу,
поддерживание прозрачность хрусталика )замедляет развитие его помутнения – катаракты),
защищает от разрушения лейкоциты и нейроны,
обеспечивает устойчивость эритроцитов к гемолизу и т.д.),
2) для процессов гидроксилирования (при синтезе стероидов и др.),
3) для синтеза жирных кислот, холестерина, ДНК (дезоксинуклеотидов).

Р-5-Ф нужен для синтеза РНК и ДНК –

это нужно для деления клеток и синтеза белков (мышечных).
Деление клеток нужно
при росте,
заживлении,
кроветворении,
обновлении клеток кожи и слизистой ЖКТ и т.д..
Синтез белка нужен для деления клеток, для увеличения мышечной массы, роста, для получения пищеварительных ферментов, белков плазмы крови, в т.ч. антител.

При СД из-за недостаточности влияния инсулина
снижена активность ПФП, что приводит к недостаточной выработке Р-5-Ф и НАДФН,
что приводит к снижению деления клеток, замедлению заживления, катаракте и т.д.

102. 6. Влияние Ин на ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН.

Главное: инсулин препятствует худобе и кетоацидозу.

Ин препятствует худобе за счет
1) стимуляции синтеза жира и жирных кислот и
2) за счет торможения распада жира (липолиза) и жирных кислот (;-окисления).

Ин препятствует кетоацидозу
(то есть снижению рН при накоплении кетоновых тел) за счет
1) снижения синтеза кетоновых тел (кетогенеза) и
2) за счет снижения липолиза и ;-окисления,
т.к. именно липолиз и бета-окисление являются главными источниками ацетилКоА для синтеза кетоновых тел.

При недостаточности инсулина при сахарном диабете
концентрация кетоновых тел повышается,
что создает угрозу для жизни (риск кетоацидотическй комы)
и требует срочного введения инсулина для снижения кетогенеза и снижения концентрации кетоновых тел.

Влияние Ин на синтез холестерина и развитие атеросклероза.

Инсулин снижает риск развития атеросклероза,
поэтому при СД атеросклероз развивается быстро и является самым проблем из отдаленных осложнений СД (т.к. чаще других осложнений приводит к смерти).

Инсулин замедляет развитие атеросклероза за счет снижения уровня атерогенных ЛПНП
за счет ускорения их поступления из крови в клетки
за счет увеличения количества рецепторов к липопротеинам.
А также за счет снижения перекисного окисления липопротеинов
за счёт увеличения инсулином активности ПФП, образования НАДФН, работы антиокислительной системы.

При дефиците инсулина при сахарном диабете все наоборот – скорость развития атеросклероза повышается
за счёт повышения концентрации атерогенных липопротеинов
из-за снижения скорости поступления липопротеинов из крови в клетки
из-за снижения количества рецепторов к липопротеинам
и из-за снижения работы антиокислительной системы.

Синтез холестерина инсулин увеличивает,
но за счет ускорения захвата липопротеинов клетками инсулин не приводит к повышению уровня холестерина и атерогенных ЛПНП в крови.

102. 7. Влияние Ин на БЕЛКОВЫЙ ОБМЕН.

Ин стимулирует синтез белка и подавляет катаболизм белков.
Следствием этого является снижение [аммиака], что позволяет обойтись без активного синтеза мочевины.
Снижение синтеза мочевины приводит к снижению остаточного азота.
Синтезу белка способствуют такие эффекты Ин, как
1) увеличение транспорта аминокислот в клетку,
2) секреция желудочного сока (в желудке перевариваются в основном белки, что способствует образованию АК),
3) поддержка ЦТК, т.к. это дает аминокислоты (мономеры для синтеза белка)
и АТФ для синтеза белка,
4) стимуляция ПФП (он дает Р-5-Ф для синтеза РНК перед синтезом белка).
О значении синтез белка сказано выше.

Другие эффекты Ин.
Инсулин увеличивает:
1) транспорт нуклеозидов в клетку,
2) синтез РНК (транскрипцию сотен генов) для синтеза белков,
3) пролиферацию,
4) задерживает ионы калия в клетке (К+ способствует таким эффектам Ин, как усвоение Г и синтез белков).

Ссылка на основную публикацию
Индивидуальные проявления у детей кризиса трех лет
Период раннего детства заканчивается кризисом трех лет. В этот период происходит смена деятельности ребенка – родитель исключается из цепочки манипуляции...
Ингавирин синонимы
Аналоги Ингавирина не менее эффективны, чем он сам, однако выбор лекарства зависит от противопоказаний, метода лечения, особенностей здоровья пациента. Противовирусное...
Ингавирин форте
За период с 2007 по 2020 гг. проведены 10 клинических исследований препарата Ингавирин ® , в том числе двойные слепые...
Индометацин свечи при цистите отзывы
Принцип действия Каждая таблетка Cyto forte: препятствует прикреплению бактерий к клеткам уротелия; деформирует клетки болезнетворных микроорганизмов; повреждает клеточные мембраны бактерий...
Adblock detector